Il lipedema è una malattia del tessuto adiposo doloroso sottodiagnosticata che si manifesta quasi esclusivamente nelle donne, con esordio che si manifesta durante la pubertà o in momenti di cambiamento ormonale. A differenza di molti disturbi del grasso, dieta ed esercizio fisico hanno un impatto minimo o nullo sulla prevenzione o sulla progressione di questa malattia. Gli estrogeni controllano la distribuzione del grasso corporeo e l'assunzione di cibo, regolano l'espressione della leptina, aumentano la sensibilità all'insulina e riducono l'infiammazione attraverso le vie di segnalazione mediate dai suoi recettori, i recettori per gli estrogeni alfa (ERα) e ERβ. Questa revisione si concentrerà sulla comprensione del ruolo degli estrogeni nella patogenesi della malattia e prevede una potenziale terapia ormonale per i pazienti con lipedema.Il lipedema è una malattia cronica del tessuto adiposo (AT) non riconosciuta caratterizzata dall'accumulo simmetrico di grasso doloroso nella parte inferiore del corpo, prevalentemente nelle cosce. La presentazione clinica del lipedema è simile a quella dell'obesità, del linfedema e di altri disturbi AT, quindi è spesso diagnosticata erroneamente e maltrattata [ 1 , 2 , 3 , 4]. Il lipedema viene diagnosticato da un esame fisico approfondito in collaborazione con la famiglia e le storie mediche del paziente. Gli operatori sanitari identificano il lipedema attraverso i seguenti criteri: distribuzione bilaterale e simmetrica del grasso sottocutaneo prevalentemente nelle gambe che esclude mani o piedi, minimo edema da vaiolatura e un segno di Stemmer negativo che può indicare edema seguito da una serie di criteri dettagliati che caratterizzano la regionalizzazione accumulo di grasso e dolore, tempo di cambiamento nella distribuzione del grasso e resistenza alla dieta per discernere il tipo e lo stadio del paziente.
Esistono cinque diversi tipi di lipedema, che si basano sulle regioni di deposizione di grasso prominente. Tipo 1: il grasso si accumula nei glutei e nell'anca; Tipo 2: il grasso si diffonde dai glutei alle ginocchia con pieghe adipose intorno alla parte interna del ginocchio; Tipo 3: il grasso si estende ai fianchi e alle caviglie, i piedi non ne risentono; Tipo 4: il grasso è aumentato nella parte superiore delle braccia risparmiando il polso e Tipo 5: il grasso si accumula solo nella parte inferiore delle gambe [ 2 , 5 , 6 ]. I pazienti possono presentarsi con più di un tipo a seconda della progressione del disturbo. Inoltre, i pazienti si presentano in tre diverse fasi, a seconda della gravità dell'accumulo di grasso e dell'insorgenza di altri sintomi [ 2 , 5 , 6 , 7 ]. Fase 1: la pelle è liscia con piccoli lobuli di grasso; Fase 2: la pelle ha rientranze con noduli di grasso delle dimensioni di una perla e Fase 3: la pelle ha grandi estrusioni con grasso sporgente che causa deformità dei tessuti. Il linfedema può anche svilupparsi collateralmente in qualsiasi fase della malattia, ma non da solo qualifica un caso di lipedema [ 2 ]. A differenza di molti disturbi AT, il lipedema è in gran parte irresponsabile agli interventi sullo stile di vita come la dieta e l'esercizio fisico, ma la liposuzione e la terapia decongestionante sono opzioni di trattamento efficaci [ 1]. Sebbene nessuno dei due sia curativo, la liposuzione è ampiamente accettata come la migliore opzione di trattamento per la sua capacità di fornire miglioramenti a lungo termine alle apparenze, funzionalità, mobilità e lividi riducendo l'edema, il dolore spontaneo, la sensibilità alla pressione. La terapia decongestionante combinata (CDT) come il drenaggio linfatico pre o post-operatorio o l'uso di indumenti compressivi nelle settimane di recupero può essere condotta a supporto della procedura [ 2 , 4 ].
Il lipedema colpisce prevalentemente le donne e spesso si manifesta durante il periodo delle fluttuazioni ormonali, durante la pubertà, il parto o la menopausa [ 7 , 8 ], indicando che la segnalazione degli estrogeni e degli estrogeni gioca un ruolo nella patogenesi del lipedema attraverso impatti diretti sugli adipociti e sulle cellule immunitarie, e / o effetti secondari sui centri di controllo del cervello [ 9 , 10 ]. Tuttavia, l'esatto meccanismo di azione rimane poco chiaro [ 11 , 12]. Sebbene il lipedema sia una malattia comune (11% delle donne in tutto il mondo), non sono ancora disponibili dati per dimostrare la prevalenza del lipedema nelle donne in pre e post menopausa o in gravidanza. Inoltre, i casi di lipedema nei maschi sono molto rari; tuttavia, gli uomini che sviluppano il lipedema tendono ad avere alti livelli di estrogeni ma bassi livelli di testosterone [ 2 , 5 , 6 ]. La comprensione dei meccanismi delle transizioni per tutta la vita dei livelli di estrogeni e delle interazioni con l'AT definirà la patogenesi del lipedema in modo più approfondito, identificando al contempo nuove opzioni diagnostiche e terapeutiche.
Questa recensione descriverà il ruolo potenziale degli estrogeni nello sviluppo del lipedema. Verranno descritti gli effetti degli estrogeni sul sistema immunitario, verrà esplorata l'associazione della segnalazione degli estrogeni sull'adipogenesi e l'infiammazione dei tessuti e verrà discussa l'applicazione degli estrogeni come potenziale terapia per prevenire la progressione di questa malattia.
2. Estrogeni e recettori degli estrogeni nel lipedema
Gli estrogeni sono ormoni che regolano il metabolismo del tessuto adiposo controllando l'assunzione di cibo, il dispendio energetico e la distribuzione corporea. Gli estrogeni hanno effetti diffusi su diversi organi del corpo e quindi svolgono un ruolo in una varietà di funzioni e disturbi fisiologici. Gli estrogeni possono agire sui recettori sia nel citoplasma che nella membrana plasmatica per mediare l'espressione proteica che coinvolge la proliferazione cellulare e il metabolismo [ 12]. Gli estrogeni sono presenti in tre forme: estrone (E1), estradiolo (E2) ed estriolo (E3). L'estradiolo è il più studiato, poiché svolge un ruolo chiave nel funzionamento della fase riproduttiva e in un'ampia varietà di disturbi cronici. Ci sono tre recettori che hanno presenze e funzioni distinte in tutto il corpo. Le alterazioni nell'attività degli estrogeni o l'assenza di recettori degli estrogeni (ER) provocano l'accumulo di tessuto adiposo sottocutaneo (SAT), un fenomeno osservato nei pazienti con lipedema [ 5 , 9 , 13 , 14 ]. Szél et al. ha ipotizzato che l'alterazione nelle ER sia coinvolta nella regolazione dell'appetito e dell'aumento di peso, il che potrebbe spiegare perché i pazienti con lipedema accumulano grasso e hanno difficoltà a perderlo con la dieta e l'esercizio fisico [10 ]. Inoltre, Yi et al. hanno dimostrato che gli estrogeni regolano l'espressione della leptina, un ormone che controlla la fame e il peso corporeo, negli adipociti tramite ER [ 15 ] supportando l'ipotesi che il lipedema sia una malattia ormonale.
L'estrogeno esercita la sua funzione attraverso i recettori degli estrogeni alfa (ERα) e beta (ERβ). Entrambi i recettori ERα ed ERβ appaiono in concentrazioni significativamente elevate nella SAT delle donne in premenopausa, poiché la segnalazione degli estrogeni media la deposizione adiposa in tutto il corpo [ 9 , 16 ]. Tuttavia, l'espressione di ERα è ridotta nella SAT di donne clinicamente obese e in postmenopausa trattate con estradiolo rispetto alle loro controparti di peso normale [ 14 , 17 , 18 ]. È interessante notare che Erβ, che svolge un ruolo antagonista sull'espressione genica mediata da ERα, è altamente espresso nelle donne in postmenopausa rispetto alle donne in premenopausa [ 19]. Tali risultati sollevano la questione se una correlazione delle concentrazioni dei recettori degli estrogeni nel tessuto adiposo possa chiarire una relazione simile tra le concentrazioni dei recettori degli estrogeni nel lipedema AT. Inoltre, uno studio condotto da Gavin et al. scoperto ha descritto che la concentrazione di ERα è diminuita e la concentrazione di ERβ è aumentata negli arti inferiori dei pazienti in sovrappeso, associando le concentrazioni variabili a dimorfismi sessuali nella deposizione di grasso regionalizzato per gli individui [ 20]. Come discusso in precedenza, il grasso si accumula negli arti inferiori dei pazienti con lipedema, implicando un potenziale ruolo dell'ER nella sua patogenesi. Inoltre, Dieudonné e colleghi hanno valutato l'espressione di ER in preadipociti e adipociti in una coorte di soggetti magri e hanno determinato che maschi e femmine condividono statisticamente livelli simili di ERα e ERβ all'interno di AT (IAT) e SAT intraaddominale [ 14]. Le femmine hanno concentrazioni leggermente più elevate di ERα e ERβ a livello globale rispetto ai maschi. Tuttavia, se indotta con estradiolo, l'espressione di ERα nella SAT nelle femmine è aumentata significativamente più che in IAT. In queste stesse condizioni, il SAT nelle femmine ha un'espressione significativamente aumentata di ERβ mentre tutti gli altri livelli di ERβ (IAT nelle femmine, SAT e IAT nei maschi) sono rimasti gli stessi. I casi di aumento dell'accumulo di lipidi regionalizzati sono strettamente correlati alla carenza di estrogeni [ 21 , 22 , 23 , 24]. Al contrario, in uno stato di sufficiente estrogeno, il grasso in eccesso viene immagazzinato nella regione gluteo-femorale, piuttosto che nella regione addominale. Un meccanismo è stato postulato come fattore in questa associazione è la somministrazione acuta di estrogeni a donne in postmenopausa che ha ridotto la lipolisi basale nella SAT, in particolare nella regione femorale, supportando ulteriormente il ruolo degli estrogeni nella deposizione di grasso regionale nei pazienti con lipedema [ 25 ].
Il terzo recettore per gli estrogeni, il recettore per gli estrogeni accoppiato a proteine G (GPER) è espresso sulla membrana a concentrazioni più basse nel tessuto adiposo ma, tuttavia, con diversi effetti importanti. Il GPER è stato ampiamente studiato nella regolazione del peso corporeo, infiammazione, sensibilità all'insulina e disfunzione metabolica [ 26 , 27 , 28 , 29 ]. Diversi studi hanno dimostrato che i topi privi di GPER dimostrano un aumento dell'adiposità (massa e dimensione degli adipociti) e una diminuzione del dispendio energetico rispetto ai loro topi selvatici [ 29 , 30 , 31]. Gli studi hanno anche dimostrato che la mancanza di espressione di GPER o ERα nei topi mostra caratteristiche simili della sindrome metabolica come infiammazione, obesità, intolleranza al glucosio e insulino-resistenza [ 26 , 31 , 32 , 33 , 34 ]. Sebbene le azioni degli estrogeni sul GPER non siano ancora state completamente chiarite, esaminare la diafonia tra ER ed estrogeni aiuterà a capire la loro funzione nello sviluppo del lipedema.
2.1 Estrogeni e adipogenesi
È stato dimostrato che gli estrogeni giocano un ruolo nell'adiposità di genere e regionale. Diversi studi hanno rivelato che le donne hanno ~ 10% in più di preadipociti in stadio iniziale nella SAT addominale e ~ 35% in più nella SAT femorale [ 35 , 36 ]. Tuttavia, solo ERα è espresso nei preadipociti, suggerendo un ruolo degli estrogeni nell'adipogenesi che non è mediato dai meccanismi antagonistici di ERα e ERβ [ 16 ]. Lacasa et al. hanno scoperto i meccanismi coinvolti dai quali gli estrogeni stimolano la proliferazione dei preadipociti, supportando un ruolo degli estrogeni nell'adipogenesi [ 13 , 37]. Tuttavia, Eaton et al. postulato che gli estrogeni prodotti dagli adipociti locali possano svolgere un ruolo nella prevenzione della differenziazione dei preadipociti sulla base dei dati di due studi in cui il trattamento dei preadipociti con estrogeni, sia in vitro che in vivo, ha inibito l'adipogenesi e l'espressione genica lipogenica [ 13 , 38 ]. La distribuzione dei preadipociti e degli adipociti insieme all'espressione dei recettori degli estrogeni sugli adipociti differenziati potrebbe svolgere un ruolo nella patogenesi del lipedema, poiché l'ipertrofia degli adipociti regionalizzata e sessualmente distinta è una delle caratteristiche centrali che definiscono la malattia.
L'attivazione di ERα, ERβ e GPER sugli adipociti provoca una risposta intranucleare, provocando una regolazione superiore o inferiore nell'espressione e nell'attività di proteine come leptina e lipoproteina lipasi (LPL), che sono coinvolte nella regolazione dei lipidi nel corpo [ 39 , 40 ]. Attraverso questa regolazione dell'espressione proteica, l'estrogeno media parzialmente il controllo del peso e i meccanismi di lipogenesi-lipolisi. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che il trattamento con estrogeni ha alterato l'espressione di diversi geni coinvolti nella lipogenesi. Uno studio condotto da Homma et al. ha rivelato un elemento di risposta degli estrogeni controllato negativamente nel gene LPL, indicando che l'estrogeno diminuisce l'attività di LPL, una proteina che regola l'assorbimento dei lipidi da parte degli adipociti e porta alla lipogenesi, che inibisce la deposizione adiposa [41 ]. Un altro studio ha dimostrato che gli estrogeni stimolano l'espressione della leptina nel tessuto mammario umano [ 42 ]; quindi, gli estrogeni potrebbero svolgere un ruolo importante nella regolazione del tessuto adiposo. Abbiamo dimostrato che l'espressione genica della leptina è aumentata negli adipociti differenziati in vitro da cellule staminali di derivazione adiposa ottenute da pazienti obesi con lipedema rispetto alle stesse cellule di controlli sani [ 43]; tuttavia, l'effetto degli estrogeni sull'espressione della leptina nel lipedema deve ancora essere determinato. Inoltre, ERβ ha dimostrato di essere un regolatore negativo del recettore γ attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARγ), un fattore di trascrizione chiave altamente espresso in AT e controlla l'espressione di LPL, trasportatore del glucosio di tipo 4 (Glut 4) e leptina; quindi, una diminuzione dell'espressione di ERβ aumenta l'adipogenesi che viene rilevata nel lipedema SAT [ 43 ]. Tuttavia, saranno necessari ulteriori studi per studiare la correlazione tra la perdita di espressione di ER e l'aumento dell'adiposità nei disturbi AT.
2.2 Estrogeni e infiammazione
L'estrogeno esercita effetti regolatori sul sistema immunitario attraverso percorsi ER-dipendenti e indipendenti [ 44 ], che possono essere sia positivi che negativi a seconda di una vasta gamma di fattori come il livello di estrogeni, l'espressione di ER, i tipi di cellule e l'ambiente [ 45 ]. Il lipedema AT è caratterizzato da adipociti ipertrofici e cellule immunitarie attivate come macrofagi e mastociti [ 46 , 47 , 48 ]; quindi, l'interazione cellulare diretta e indiretta attraverso le secrezioni auto- e paracrine di citochine infiammatorie attraverso la via di trasduzione del segnale ER hanno un enorme impatto sulla funzione del tessuto [ 7 , 19 , 35]. Diversi studi hanno dimostrato che una diminuzione dei livelli di estrogeni si traduce in una maggiore espressione di citochine pro-infiammatorie, comprese le interleuchine (IL) -6, IL1-β e il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) come nel caso delle donne in menopausa o ovariectomia [ 49 ]. D'altra parte, nel caso di donne in gravidanza o in donne che assumono estrogeni ectopici, si osservano risposte immunitarie soppresse [ 48 ]. Quindi, poiché i livelli di estrogeni fluttuano nei pazienti con lipedema durante la loro vita, possono verificarsi anche i segnali infiammatori nel tessuto. Questa correlazione tra i livelli di estrogeni e l'inizio dell'infiammazione potrebbe fornire informazioni sulla fisiopatologia dell'infiammazione associata al lipedema.
3. Potenziale terapia ormonale
L'estrogeno è ampiamente noto come regolatore centrale del metabolismo dei grassi e della deposizione regionale. Nelle donne in premenopausa, gli estrogeni vengono sintetizzati nelle ovaie durante le mestruazioni [ 19 ]; tuttavia, si esaurisce con l'avanzare dell'età. Nel tessuto adiposo, gli androgeni vengono aromatizzati in estrogeni per ripristinare i livelli ormonali e prevenire la progressione delle malattie correlate agli ormoni [ 17 , 19 , 50 ]. Uno studio ha rilevato una maggiore attività dell'aromatasi in un gruppo di individui obesi, supportando una correlazione tra questo spostamento della produzione di ormoni e la malattia metabolica [ 51]. Tuttavia, la carenza o l'esaurimento degli estrogeni, come nel caso dell'ovariectomia, della sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) o della mancanza di un gene dell'aromatasi funzionale, provoca un aumento di peso associato a comorbidità, malattie cardiovascolari e altre malattie; quindi, la terapia ormonale sostitutiva (HRT) si è dimostrata un trattamento efficace [ 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 ]. Nel contesto dell'AT, la somministrazione di estradiolo esogeno a donne in premenopausa riduce l'attività LPL nell'AT degli arti inferiori, che sono principalmente colpiti dal lipedema [ 58]. Tuttavia, un altro studio condotto da Lindberg et al. hanno scoperto che il trattamento delle donne in postmenopausa con etinilestradiolo orale (50 μg / die) per tre settimane ha aumentato l'attività LPL del tessuto adiposo negli adipociti femorali [ 59 ]. Altri studi approfondiscono questo aspetto, trovando che il trattamento con estrogeni degli adipociti diminuisce l'espressione di geni correlati all'adipogenesi e alla lipogenesi come PPAR-γ e LPL [ 19 , 38 , 58 ]. Inoltre, la somministrazione di estrogeni ha determinato una significativa diminuzione dell'attività LPL nel tessuto adiposo [ 52]. Allo stesso modo, Pederson et al. ha scoperto che il trattamento con estrogeni ha quasi raddoppiato l'affinità di legame all'insulina negli adipociti di ratto. I ratti di controllo hanno avuto un aumento di peso dell'11% in 7 giorni, mentre i ratti trattati con estrogeni hanno guadagnato solo il 4% nello stesso periodo. Gli adipociti erano significativamente più grandi nei ratti di controllo rispetto agli adipociti dei ratti sostituiti con estrogeni. Sono state anche scoperte interazioni di estrogeni con androgeni per mediare questi processi, con due studi che hanno osservato gli effetti della terapia ormonale sostitutiva che confermano ulteriormente un'associazione tra androgeni e aumento di peso [ 54 , 60]. Davis et al. ha riferito che la somministrazione di androgeni con estrogeni nella terapia ormonale sostitutiva sembrava antagonizzare o ridurre gli effetti degli estrogeni sulla deposizione di grasso e sulla perdita di peso. Allo stesso modo, Gamberini et al. la somministrazione segnalata di antiandrogeni con il dosaggio tipico di estrogeni si traduce in una perdita di peso più efficiente. Mentre gli effetti degli androgeni nei casi di lipedema sono stati sottodefiniti in questa revisione della letteratura, l'effetto fisiopatologico della terapia con androgeni implica un'opzione di trattamento per i casi di lipedema. La ricerca clinica ha anche scoperto che le donne che ricevono una TOS a base di estrogeni hanno una protezione relativamente maggiore dalla sindrome metabolica e una ridotta deposizione di AT nella regione intra-addominale [ 13 , 61 , 62 , 63 ,64 ]. Inoltre, come accennato in precedenza, i soggetti clinici in post-menopausa hanno sviluppato livelli elevati di citochine infiammatorie e hanno associato diminuzioni di tali livelli a seguito di trattamenti con estrogeni [ 13 ]. Tutti questi dati confermano che l'impatto fisiologico degli estrogeni è alterato quando le femmine passano attraverso i parametri riproduttivi, e quindi gli estrogeni possono essere un potenziale trattamento dei pazienti con lipedema.
Inoltre, è stato proposto che l'attivazione di ERα possa indurre l'imbrunimento degli adipociti bianchi, denominati beiging, attraverso l'induzione della lipolisi mediata dalla lipasi trigliceridica del tessuto adiposo [ 65 ]. È noto che le donne in premenopausa hanno più tessuto adiposo bruno (BAT) e sono più sensibili all'attivazione del tessuto adiposo bruno rispetto agli uomini o alle donne in postmenopausa. L'attivazione selettiva di ERα da parte del pirazolo triolo (agonista selettivo di ERα) ha aumentato i marker di beiging in vitro [ 65 ]. I risultati di questo studio hanno indicato che l'attivazione selettiva di ERα negli adipociti può indurre beiging attraverso l'induzione della lipolisi mediata dalla proteina chinasi attivata dall'adenosina monofosfato (AMPK) che fornisce acidi grassi liberi come fonte di energia per attivare la proteina di disaccoppiamento (UCP) -1 [ 66]. Un altro studio condotto da Yepuru et al. ha dimostrato che l'attivazione di ERβ aumenta la funzione mitocondriale e il dispendio energetico; quindi, i ligandi ERβ hanno effetti anti-obesità e antimetabolici [ 67 ] e potrebbero essere più vantaggiosi del trattamento con estradiolo che attiva in modo non selettivo entrambi gli ER. Studi in vitro e in vivo hanno suggerito che il ligando selettivo ERβ riduce l'espressione dei geni associati al tessuto adiposo bianco e promuove l'espressione dei geni associati al tessuto adiposo bruno. Questo ligando aumenta inoltre il consumo di ossigeno mitocondriale senza un aumento dell'attività fisica [ 68]. Sono necessarie ulteriori ricerche per capire se l'attivazione selettiva di un recettore per gli estrogeni rispetto a un altro conferisca maggiori benefici rispetto all'attivazione di entrambi in modo non selettivo. Dati questi risultati sull'attivazione selettiva dei recettori degli estrogeni, c'è un maggiore sforzo per caratterizzare percorsi molecolari specifici per indurre l'imbrunimento del tessuto adiposo bianco; presentando così un altro potenziale trattamento per i pazienti con lipedema.
4. Conclusione
Il lipedema è una grave malattia cronica del tessuto adiposo che colpisce le donne in tutto il mondo. Sebbene la fisiopatologia della malattia non sia stata completamente chiarita, diverse linee di evidenza hanno suggerito che la disfunzione degli estrogeni possa essere centrale per lo sviluppo del lipedema. La perdita di estrogeni può inoltre indurre malattie cardiovascolari e creare uno stato di dislipidemia resistente all'insulina che può avere implicazioni a lungo termine sul profilo metabolico di un paziente. Pertanto, lo studio del ruolo svolto dagli estrogeni nei processi coinvolti nella patogenesi, nell'infiammazione AT, nella fibrosi e nell'angiogenesi, fornirà ai ricercatori approfondimenti sul meccanismo coinvolto nello sviluppo della malattia e aiuterà a dirigere studi futuri sulla terapia ormonale come un forma di trattamento per il lipedema.
Questo lavoro è stato finanziato da una borsa di studio della Fondazione Lipedema.
