Lipedema: Ora so che non è solo colpa mia! Articolo scritto dalla dott.ssa Cacciola Maria Stella

È da tempo che penso di scrivere un articolo sul Lipedema, perché da quando ne ho scoperto l’esistenza ho guardato con altri occhi tutte le donne che si presentano nel mio studio per una dieta. Ho iniziato a cercarlo nei loro corpi ma ancor di più nelle loro storie che raccontano di vite dedicate al raggiungimento di quel dimagramento localizzato, promesso da molti ma mai raggiunto.

Ho iniziato perciò a porre domande, per provare a capire il percorso fatto da ciascuna di loro, per non deluderle anch’io con vane promesse ma per provare ad aiutarle a migliorare il proprio aspetto fisico e la propria condizione di dolore e frustrazione senza aggiungere anche la mia incomprensione.

i vari stadi del Lipedema

Mi sembra opportuno chiarire subito le linee fondamentali di questa patologia per aiutare chiunque non la conosca almeno ad iniziare a capire di cosa si tratta e cominciare a comprendere anche un eventuale coinvolgimento personale o familiare. A tal riguardo preferisco utilizzare una definizione semplice e completa che ho trovato e che di seguito cito: “Il Lipedema è un disturbo cronico progressivo che colpisce quasi esclusivamente le donne. Clinicamente, è caratterizzato da una distribuzione anomala del tessuto adiposo, con conseguente sproporzione pronunciata tra estremità e tronco. Tale sproporzione è causata da un aumento localizzato e simmetrico del tessuto adiposo sottocutaneo negli arti inferiori e/o superiori. Altre scoperte includono edema (aggravato dall’ortostasi), nonché facile ecchimosi a seguito di traumi minori e, tipicamente, aumento della dolenzia con la pressione”

Ciò premesso desidero prima di ogni cosa raccontare il mio primo incontro ufficiale con il Lipedema che è avvenuto grazie ad una giovane donna, Maria.

Maria era stata in Spagna per ricevere una diagnosi precoce di Lipedema e sottoporsi così ad un primo intervento chirurgico. Tornata in Italia, Maria si è messa subito in cerca di un nutrizionista che fosse a conoscenza della patologia e che le prescrivesse una dieta chetogenica mirata. Io facevo già diete chetogeniche da qualche hanno ma non conoscevo affatto questa condizione patologica, anzi ad essere sincera la conoscevo benissimo perché avevo visto molte donne soffrirne ma non sapevo di cosa si trattasse. E così, proprio col supporto di Maria che mi ha dato una mano con le traduzioni, ho cominciato ad approfondire l’argomento raccogliendo documentazione ed accedendo a studi specifici sull’argomento, pubblicati soprattutto in lingua spagnola o inglese.

Ho così scoperto, ad esempio, che la dieta chetogenica cui facevano riferimento quegli studi non corrispondeva appieno al trattamento chetogenico che noi utilizziamo ma che era piuttosto una dieta low carb con un basso apporto di carboidrati, in particolare di cereali, frutta e patate e particolarmente incentrata sull’utilizzo di carni bianche, uova, pesce, legumi e verdure fresche di stagione. Questo tipo di trattamento è oggi noto come DIETA RAD (Rare Adipose Disorders), una dieta di tipo antinfiammatorio riconosciuta a livello internazionale che mira ad un riequilibrio degli ormoni, riducendo drasticamente ma senza eliminarli del tutto gli alimenti ricchi di carboidrati ed eliminando del tutto lo zucchero, in tutte le sue varianti (bianco, grezzo, fruttosio, di canna, di cocco, di agave, miele etc…), per il suo elevato indice glicemico.

Questo tipo di approccio nutrizionale ha come obiettivo specifico soprattutto quello di regolare i livelli di insulina, l’ormone più importante e purtroppo anche più pericoloso, che viene prodotto dal pancreas quando il livello di glucosio nel sangue va oltre l’indispensabile ed il necessario. Quindi se il livello del glucosio nel sangue sale oltre il valore basale, il pancreas riceve un segnale dal cervello affinché rilasci questo specifico ormone che lo aggancia e lo trasporta a tutte le cellule. L’insulina contiene praticamente la “chiave” capace di aprire le porte di tutte le cellule, per entrare ed affidare gli zuccheri a chi all’interno ha la funzione di trarre da essi l’energia necessaria alle cellule per svolgere tutte le proprie funzioni.

Le varie cellule, una volta ricevuto il glucosio, lo utilizzano ciascuna secondo le proprie necessità e peculiarità. Le cellule muscolari, ad esempio, lo trasformano in energia per i muscoli che, così alimentati, svolgono al meglio le loro funzioni; le cellule neuronali utilizzano il glucosio per fornire l’energia necessaria al trasporto di tutte  le informazioni importanti che viaggiano sù e giù dal cervello fino alle aree più periferiche del corpo umano (mani, piedi, e tutti gli organi sensoriali).

Tutte le cellule del nostro organismo, come detto, assolvono a specifici e variegati compiti e traggono dagli zuccheri tutte le energie necessarie per svolgerli efficacemente. È molto importante pertanto che questi ultimi siano assunti in quantità sufficiente ma non eccessiva. Lo stile di vita ed il conseguente stile alimentare, quasi imposto dalla società contemporanea, porta purtroppo molti di noi ad assumere quantitativi di zuccheri e, più genericamente, carboidrati in eccesso rispetto al fabbisogno reale delle nostre cellule. Quando ciò accade, il sistema ormonale che regola l’equilibrio energetico all’interno del nostro corpo comincia a funzionare male perché noi accumuliamo di fatto più energia di quanta ce ne serva realmente. L’insulina, in modo che possiamo definire “democratico”, rifornisce di zuccheri tutte le cellule; tra queste però ce ne sono alcune, gli adipociti, che non rifiutano mai questo continuo approvvigionamento perché la loro funzione specifica è proprio quella di accumulare energia, sotto forma di grasso, da utilizzare in tempi di “carestia”. Questo speciale meccanismo che rappresenta certamente un prezioso strumento a disposizione degli esseri umani per non rimanere mai del tutto “a secco” di energia, può diventare però un problema allorquando questi adipociti si trasformano in un tessuto che secerne ormoni e rilascia sostanze a carattere infiammatorio. È questo principalmente il motivo per cui il grasso in eccesso, sia quello da obesità quanto quello da Lipedema, dev’essere sempre contenuto, proprio per evitare di veder aumentare il proprio stato infiammatorio ed i livelli di ormoni che possono alimentare la crescita del grasso infiammato e disfunzionale.

Il compito attuale e principale della dietoterapia moderna consiste pertanto nel regolare e tenere sotto controllo i livelli di insulina, in considerazione soprattutto di quanto emerge dai tanti studi scientifici in materia che ci dicono come l’infiammazione che provoca la gran parte delle patologie a carattere cronico sia sostenuta proprio dall’iperinsulinemia che è a sua volta determinata dall’eccesso di zuccheri presenti nel sangue.

Per rimanere in salute è pertanto fondamentale tenere a bada e puntare a ridurre l’infiammazione che sta alla base, come detto in precedenza, di gran parte delle patologie a carattere cronico. Per farlo efficacemente diventa quindi fondamentale regolare e riequilibrare l’alimentazione, scegliendo innanzitutto di introdurre nella dieta quotidiana tutti quei nutrienti che sono indispensabili alle cellule per svolgere i loro compiti con efficacia.

È altresì importante consumare il meno possibile cibi confezionati e tutti quei prodotti alimentari “industriali” che sono eccessivamente carichi di zuccheri, di sostanze potenzialmente infiammanti e dei cosiddetti interferenti endocrini, sostanze queste ultime che possono nel tempo arrivare a modificare lo stesso equilibrio ormonale e ad accentuare le difficoltà dell’organismo ad utilizzare in modo ottimale il cibo.

Con questo articolo non mi pongo l’obiettivo di indicare quale specifico programma alimentare sia meglio seguire nel Lipedema, che sarà argomento specifico di un successivo scritto, probabilmente un articolo oppure un ebook; vorrei però fare in modo che si comprenda al meglio che proprio la corretta alimentazione è già di per sé una terapia e che, proprio come ogni terapia che si rispetti, per risultare utile e soprattutto efficace, deve necessariamente essere personalizzata.

Per capire meglio il Lipedema e rendere maggiormente consapevoli le numerose donne, giovani o meno giovani, della loro condizione di potenziali “Lippy”, ho scelto di intervistarne alcune affette dalla patologia, sia già destinatarie di una diagnosi certa (l’87% del campione considerato) sia con chiari segnali della patologia benché la stessa non sia stata ancora diagnosticata in maniera definitiva.

La maggior parte di esse, l’84,6% del campione considerato, ha riconosciuto alla dieta un enorme valore curativo, insieme alla compressione, alla fisioterapia, all’attività fisica ed eventualmente alla chirurgia. Il 79,5% delle donne intervistate segue una dieta in linea con le mie considerazioni precedenti e cioè priva di zuccheri, low carb ed a volte anche chetogenica. Molte di loro si dichiarano soddisfatte della terapia nutrizionale che seguono e questo è davvero molto importante perché ci dice che le donne che hanno ricevuto una diagnosi di Lipedema, pur sgomente e preoccupate per il proprio futuro, riescono tuttavia a raccogliere la sfida e ad impegnarsi con tutti i mezzi disponibili per migliorare la propria condizione.

Oggi è più facile diagnosticare velocemente il Lipedema ed aiutare efficacemente chi ne è affetto: a differenza del passato infatti, molti professionisti cominciano ad “accorgersi” dell’esistenza della patologia ed a trattarla in modo specifico anche se, ed è un aspetto questo da non trascurare, manca a mio avviso ancora un approccio integrato fra più figure professionali ed il riconoscimento come patologia dal SSN. Cominciare a parlarne in maniera più approfondita e puntuale è comunque un primo passo importante per avvicinarsi ad un completo riconoscimento di questa specifica patologia da parte del Sistema Sanitario Nazionale (SSN). In questo momento purtroppo, le donne affette da Lipedema, sono infatti tristemente consapevoli di avere poche possibilità di veder migliorare la propria situazione patologica proprio per la mancanza di strutture adeguate e convenzionate con il SSN. Questa importante lacuna nell’offerta sanitaria pubblica, non fa altro che addossare la gestione e la cura della patologia sulle sole spalle delle donne che ne soffrono e delle loro famiglie, esponendole a sacrifici di natura sia economica che psicologica.

È fondamentale che la Sanità territoriale acquisisca piena consapevolezza del problema e che gli stessi medici di famiglia si aggiornino al meglio su questa patologia che ha spesso un esordio precoce, anche prima dell’adolescenza, e che espone le donne che ne sono affette a peggioramenti nel periodo della pubertà e ancora più spesso in gravidanza, a causa dei normali squilibri ormonali che però nelle donne affette da Lipedema slatentizzano una predisposizione genetica.

Recenti studi condotti dal gruppo di lavoro del Dott. Michelini hanno portato ad una scoperta illuminante in tal senso: sarebbe proprio un gene, infatti, ad avere una corresponsabilità determinante nell’esordio della patologia.

Approcciarla in modo serio e documentato diventa quindi fondamentale per giungere quanto più precocemente possibile ad una diagnosi definitiva che consenta a tutte le giovani donne di intraprendere un percorso corretto e personalizzato al fine di contenere al meglio i sintomi e l’evoluzione.

Come per tutte le patologie a carattere infiammatorio cronico, è importante fare anche una valutazione epigenetica che aiuti a comprendere quali fattori ambientali contribuiscano all’evoluzione della patologia in senso peggiorativo e quali invece risultino determinanti per contenerla e per spegnere l’espressione genica dei geni responsabili. In altre parole credo che oggi sia necessario da parte degli specialisti capire rapidamente ed impostare un piano chiaro di interventi mirati a consigliare i comportamenti più adeguati quando ad una donna si presenta per una diagnosi di Lipedema; è fondamentale intervenire immediatamente sulla patologia per contenerla ma risulta altrettanto essenziale cercare tutte le persone della famiglia che possano essere coinvolte ma non ancora in modi gravi.

La scelta di intervistare donne affette da Lipedema nasce dal mio bisogno di dar loro voce, di raccontarne le storie, di cogliere meglio ciò che dicono, ciò che conoscono bene, ciò che vivono ogni giorno. Un concetto che ricorre nelle interviste che ho realizzato si può sintetizzare nelle parole di una di esse, che riporto testualmente:

“Da sempre la mia immagine corporea è influenzata dal Lipedema. È come se non riconoscessi come mie e come normali alcune parti del mio corpo. Mi sento e mi vedo come deforme. Mi vergogno a farmi vedere nuda e in costume.”

Troppo spesso purtroppo questi disagi, la cui comprensione precoce potrebbe essere d’aiuto anche nella scelta del percorso di cura più adeguato al soggetto interessato, non riescono ad emergere se non con il supporto di psicologi e sempre che la paziente abbia le risorse economiche per sostenere anche questo tipo di terapia. La realtà ci racconta purtroppo che molte donne, troppe, non si possono permettere nemmeno le cure minime e necessarie.

Le risposte alle interviste hanno la forza di commuovermi, di farmi sorridere, di sorprendermi e anche di farmi arrabbiare quando penso all’ambiente in cui queste donne sono costrette a vivere il loro disagio: un contesto omologato, schematizzato, cieco, sordo ed inconsapevole.

Alla domanda “cosa pensa del Lipedema?”, le donne intervistate hanno risposto con parole che mi hanno colpita molto: “E’ un bastardo!”; “Penso sia una punizione!”; “Mi ha stroncato la vita!”; “Patologia sconosciuta a tanti!”; “Disgusto!”; “Invalidante!”; “È una croce!”; “Mi fa arrabbiare!”; “È il mio aguzzino!”; “Mostro nascosto!”; “Avvilente!”

Dietro ad ognuna di queste risposte si nasconde la paura di non riuscire a tenerlo a bada, di perderne il controllo e di finire nel “baratro” di una patologia ancora poco conosciuta, per la quale non esistono ad oggi trattamenti specifici e protocolli sanitari chiari e che è praticamente sconosciuta al SSN che non solo non fornisce cure adeguate ma che non riconosce neppure il Lipedema come patologia invalidante e cronica.

Dietro ognuna di quelle risposte c’è però anche la convinzione di essere in qualche modo parte attiva del problema, di essere “colpevoli” di qualcosa di non meglio identificabile e comunque corresponsabili del proprio stato di disagio.

In quasi tutte emerge un senso di colpa diffuso, frutto anche delle pressioni subite, da alcune fin già dall’infanzia. Sono molte le donne intervistate che hanno lavorato duramente fin da ragazzine per piegare il loro corpo ai desideri altrui: di fidanzati, amiche, mariti. E che non ci sono mai riuscite, nonostante diete, sport e sacrifici vari. Nelle storie che ho sentito dalle mie pazienti ed anche dalle intervistate si evince sempre che sono donne tutt’altro che pigre o mangione, che spesso non hanno sviluppato un buon rapporto con il cibo, che mangiano anche troppo poco e che non sanno addirittura nemmeno cucinare.

Molte sono sportive ma nonostante questo restano in perenne conflitto con se stesse.

Molte si sono sentite dire dai medici e dai nutrizionisti di “mangiare meno ed il problema si risolve!”. Tutte però raccontano storie da cui emerge ogni volta e tristemente una condizione di inadeguatezza alla vita quotidiana.

Alcune donne, nel tempo, mi hanno contattata per mail o su whatsapp inviandomi le loro foto da bambine e da adolescenti e dalle quali si individuavano chiaramente i primi segni del Lipedema. Non tutte sono diventate mie pazienti, per la distanza che ci divideva, ma le ho comunque tutte indirizzate all’associazione che si occupa della patologia affinché potessero essere instradate in un percorso che le conducesse ad una diagnosi certa.

Credo profondamente che solo la diagnosi precoce del Lipedema possa garantire nuove ed affidabili prospettive di cura a tutte le donne che ne hanno bisogno.

La scelta di scrivere questo articolo nasce in me proprio da questa consapevolezza, dalla voglia e dalla necessità che sento di dare voce al dolore di queste persone ma anche per testimoniare che queste donne sono guerriere, combattenti che non vogliono più essere considerate semplicisticamente delle “mangione” ma che desiderano fortemente che la loro condizione di profondo disagio, fisico e psicologico, venga riconosciuta come una patologia, anche a costo di vedersi certificare in maniera inequivocabile la loro condizione di  “malate” e “medicalizzate”.

Sono donne vive e belle che chiedono a gran voce di essere ascoltate, curate ed accompagnate in modo adeguato nel trattamento di una sindrome complessa da tutte le figure mediche che sarebbe necessario coinvolgere lungo il percorso: medici, chirurghi, nutrizionisti, fisioterapisti, personal trainer, psicologi. E senza per questo doversi sentire colpevoli di qualcosa o dover pesare sulle famiglie per i costi eccessivi che vanno ancora sostenuti.

Mi piacerebbe che la consapevolezza di queste donne diventasse contagiosa e che gli desse la forza e l’energia necessarie a spostare le montagne d’indifferenza ed a stimolare la voglia dei professionisti di conoscere meglio e di più questa patologia.

Questo articolo si pone l’obiettivo di aumentare in chi è affetto da Lipedema la consapevolezza di non essere né “colpevole” né “corresponsabile” ma solo persone legittimamente in cerca di certezze e di verità. Persone in grado di gridare consapevolmente ai quattro venti e senza alcuna remora: “Ora so che non è solo colpa mia!”.

A cura della dr.ssa Cacciola Maria Stella – Biologa nutrizionista

 https://www.aldenianews.it/2021/05/20/lipedema-ora-so-che-non-e-solo-colpa-mia/

la mia intervista nel libro Nuovi Approcci Terapeutici alle Malattie Ambientali, Sensibilità Chimica Multipla (MCS), Sindrome da Fatica Cronica (CFS), Fibromialgia (FM/ME) ed Elettrosensibilità (EHS)della dott.ssa Maria Romana Orlando

 Vi presento il libro scritto dalla dott.ssa Maria Romana Orlando, giornalista e presidente dell'associazione AMICA, Associazione Malattie da Intossicazione Cronica e Ambientale. Si tratta di un libro riservato ai soci dell'associazione, nel quale ci sono interviste fatte a medici, nutrizionisti ed aktri operatori sanitari che come dice il testo sono "esperti di Sensibilità Chimica Multipla (MCS), Sindrome da Fatica Cronica (CFS), Fibromialgia (FM/ME) ed Elettrosensibilità (EHS)".

In questo libro c'è pure la mia intervista, a pag 17. Ringrazio la dott.ssa Maria Romana Orlando per l'onore che mi ha dato di essere inserita fra gli innovatori nel campo della nutrizione di queste patologie minoritarie ma molto dolorose e poco conosciute, troppo spesso considerate nella sfera delle malattie psicosomatiche che non ricevono attenzione ne considerazione.

Sono felice perché questo libro potrà diventare un libro bianco dei trattamenti possibili e non un semplice elenco di professionisti.

Spero che da qui in poi nasca un nuovo dialogo interattivo.

Per chi vuole conoscere meglio l'associazione ed acquistare il volume vi indirizzo a https://www.infoamica.it

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Estrogeni come fattore che contribuisce allo sviluppo del lipedema di Sara Al-Ghadban, Mary L. Teeler e Bruce A. Bunnell

 Il lipedema è una malattia del tessuto adiposo doloroso sottodiagnosticata che si manifesta quasi esclusivamente nelle donne, con esordio che si manifesta durante la pubertà o in momenti di cambiamento ormonale. A differenza di molti disturbi del grasso, dieta ed esercizio fisico hanno un impatto minimo o nullo sulla prevenzione o sulla progressione di questa malattia. Gli estrogeni controllano la distribuzione del grasso corporeo e l'assunzione di cibo, regolano l'espressione della leptina, aumentano la sensibilità all'insulina e riducono l'infiammazione attraverso le vie di segnalazione mediate dai suoi recettori, i recettori per gli estrogeni alfa (ERα) e ERβ. Questa revisione si concentrerà sulla comprensione del ruolo degli estrogeni nella patogenesi della malattia e prevede una potenziale terapia ormonale per i pazienti con lipedema.

Il lipedema è una malattia cronica del tessuto adiposo (AT) non riconosciuta caratterizzata dall'accumulo simmetrico di grasso doloroso nella parte inferiore del corpo, prevalentemente nelle cosce. La presentazione clinica del lipedema è simile a quella dell'obesità, del linfedema e di altri disturbi AT, quindi è spesso diagnosticata erroneamente e maltrattata [ 1 , 2 , 3 , 4]. Il lipedema viene diagnosticato da un esame fisico approfondito in collaborazione con la famiglia e le storie mediche del paziente. Gli operatori sanitari identificano il lipedema attraverso i seguenti criteri: distribuzione bilaterale e simmetrica del grasso sottocutaneo prevalentemente nelle gambe che esclude mani o piedi, minimo edema da vaiolatura e un segno di Stemmer negativo che può indicare edema seguito da una serie di criteri dettagliati che caratterizzano la regionalizzazione accumulo di grasso e dolore, tempo di cambiamento nella distribuzione del grasso e resistenza alla dieta per discernere il tipo e lo stadio del paziente.

Esistono cinque diversi tipi di lipedema, che si basano sulle regioni di deposizione di grasso prominente. Tipo 1: il grasso si accumula nei glutei e nell'anca; Tipo 2: il grasso si diffonde dai glutei alle ginocchia con pieghe adipose intorno alla parte interna del ginocchio; Tipo 3: il grasso si estende ai fianchi e alle caviglie, i piedi non ne risentono; Tipo 4: il grasso è aumentato nella parte superiore delle braccia risparmiando il polso e Tipo 5: il grasso si accumula solo nella parte inferiore delle gambe [ 2 , 5 , 6 ]. I pazienti possono presentarsi con più di un tipo a seconda della progressione del disturbo. Inoltre, i pazienti si presentano in tre diverse fasi, a seconda della gravità dell'accumulo di grasso e dell'insorgenza di altri sintomi [ 2 , 5 , 6 , 7 ]. Fase 1: la pelle è liscia con piccoli lobuli di grasso; Fase 2: la pelle ha rientranze con noduli di grasso delle dimensioni di una perla e Fase 3: la pelle ha grandi estrusioni con grasso sporgente che causa deformità dei tessuti. Il linfedema può anche svilupparsi collateralmente in qualsiasi fase della malattia, ma non da solo qualifica un caso di lipedema [ 2 ]. A differenza di molti disturbi AT, il lipedema è in gran parte irresponsabile agli interventi sullo stile di vita come la dieta e l'esercizio fisico, ma la liposuzione e la terapia decongestionante sono opzioni di trattamento efficaci [ 1]. Sebbene nessuno dei due sia curativo, la liposuzione è ampiamente accettata come la migliore opzione di trattamento per la sua capacità di fornire miglioramenti a lungo termine alle apparenze, funzionalità, mobilità e lividi riducendo l'edema, il dolore spontaneo, la sensibilità alla pressione. La terapia decongestionante combinata (CDT) come il drenaggio linfatico pre o post-operatorio o l'uso di indumenti compressivi nelle settimane di recupero può essere condotta a supporto della procedura [ 2 , 4 ].

Il lipedema colpisce prevalentemente le donne e spesso si manifesta durante il periodo delle fluttuazioni ormonali, durante la pubertà, il parto o la menopausa [ 7 , 8 ], indicando che la segnalazione degli estrogeni e degli estrogeni gioca un ruolo nella patogenesi del lipedema attraverso impatti diretti sugli adipociti e sulle cellule immunitarie, e / o effetti secondari sui centri di controllo del cervello [ 9 , 10 ]. Tuttavia, l'esatto meccanismo di azione rimane poco chiaro [ 11 , 12]. Sebbene il lipedema sia una malattia comune (11% delle donne in tutto il mondo), non sono ancora disponibili dati per dimostrare la prevalenza del lipedema nelle donne in pre e post menopausa o in gravidanza. Inoltre, i casi di lipedema nei maschi sono molto rari; tuttavia, gli uomini che sviluppano il lipedema tendono ad avere alti livelli di estrogeni ma bassi livelli di testosterone [ 2 , 5 , 6 ]. La comprensione dei meccanismi delle transizioni per tutta la vita dei livelli di estrogeni e delle interazioni con l'AT definirà la patogenesi del lipedema in modo più approfondito, identificando al contempo nuove opzioni diagnostiche e terapeutiche.

Questa recensione descriverà il ruolo potenziale degli estrogeni nello sviluppo del lipedema. Verranno descritti gli effetti degli estrogeni sul sistema immunitario, verrà esplorata l'associazione della segnalazione degli estrogeni sull'adipogenesi e l'infiammazione dei tessuti e verrà discussa l'applicazione degli estrogeni come potenziale terapia per prevenire la progressione di questa malattia.

2. Estrogeni e recettori degli estrogeni nel lipedema

Gli estrogeni sono ormoni che regolano il metabolismo del tessuto adiposo controllando l'assunzione di cibo, il dispendio energetico e la distribuzione corporea. Gli estrogeni hanno effetti diffusi su diversi organi del corpo e quindi svolgono un ruolo in una varietà di funzioni e disturbi fisiologici. Gli estrogeni possono agire sui recettori sia nel citoplasma che nella membrana plasmatica per mediare l'espressione proteica che coinvolge la proliferazione cellulare e il metabolismo [ 12]. Gli estrogeni sono presenti in tre forme: estrone (E1), estradiolo (E2) ed estriolo (E3). L'estradiolo è il più studiato, poiché svolge un ruolo chiave nel funzionamento della fase riproduttiva e in un'ampia varietà di disturbi cronici. Ci sono tre recettori che hanno presenze e funzioni distinte in tutto il corpo. Le alterazioni nell'attività degli estrogeni o l'assenza di recettori degli estrogeni (ER) provocano l'accumulo di tessuto adiposo sottocutaneo (SAT), un fenomeno osservato nei pazienti con lipedema [ 5 , 9 , 13 , 14 ]. Szél et al. ha ipotizzato che l'alterazione nelle ER sia coinvolta nella regolazione dell'appetito e dell'aumento di peso, il che potrebbe spiegare perché i pazienti con lipedema accumulano grasso e hanno difficoltà a perderlo con la dieta e l'esercizio fisico [10 ]. Inoltre, Yi et al. hanno dimostrato che gli estrogeni regolano l'espressione della leptina, un ormone che controlla la fame e il peso corporeo, negli adipociti tramite ER [ 15 ] supportando l'ipotesi che il lipedema sia una malattia ormonale.

L'estrogeno esercita la sua funzione attraverso i recettori degli estrogeni alfa (ERα) e beta (ERβ). Entrambi i recettori ERα ed ERβ appaiono in concentrazioni significativamente elevate nella SAT delle donne in premenopausa, poiché la segnalazione degli estrogeni media la deposizione adiposa in tutto il corpo [ 9 , 16 ]. Tuttavia, l'espressione di ERα è ridotta nella SAT di donne clinicamente obese e in postmenopausa trattate con estradiolo rispetto alle loro controparti di peso normale [ 14 , 17 , 18 ]. È interessante notare che Erβ, che svolge un ruolo antagonista sull'espressione genica mediata da ERα, è altamente espresso nelle donne in postmenopausa rispetto alle donne in premenopausa [ 19]. Tali risultati sollevano la questione se una correlazione delle concentrazioni dei recettori degli estrogeni nel tessuto adiposo possa chiarire una relazione simile tra le concentrazioni dei recettori degli estrogeni nel lipedema AT. Inoltre, uno studio condotto da Gavin et al. scoperto ha descritto che la concentrazione di ERα è diminuita e la concentrazione di ERβ è aumentata negli arti inferiori dei pazienti in sovrappeso, associando le concentrazioni variabili a dimorfismi sessuali nella deposizione di grasso regionalizzato per gli individui [ 20]. Come discusso in precedenza, il grasso si accumula negli arti inferiori dei pazienti con lipedema, implicando un potenziale ruolo dell'ER nella sua patogenesi. Inoltre, Dieudonné e colleghi hanno valutato l'espressione di ER in preadipociti e adipociti in una coorte di soggetti magri e hanno determinato che maschi e femmine condividono statisticamente livelli simili di ERα e ERβ all'interno di AT (IAT) e SAT intraaddominale [ 14]. Le femmine hanno concentrazioni leggermente più elevate di ERα e ERβ a livello globale rispetto ai maschi. Tuttavia, se indotta con estradiolo, l'espressione di ERα nella SAT nelle femmine è aumentata significativamente più che in IAT. In queste stesse condizioni, il SAT nelle femmine ha un'espressione significativamente aumentata di ERβ mentre tutti gli altri livelli di ERβ (IAT nelle femmine, SAT e IAT nei maschi) sono rimasti gli stessi. I casi di aumento dell'accumulo di lipidi regionalizzati sono strettamente correlati alla carenza di estrogeni [ 21 , 22 , 23 , 24]. Al contrario, in uno stato di sufficiente estrogeno, il grasso in eccesso viene immagazzinato nella regione gluteo-femorale, piuttosto che nella regione addominale. Un meccanismo è stato postulato come fattore in questa associazione è la somministrazione acuta di estrogeni a donne in postmenopausa che ha ridotto la lipolisi basale nella SAT, in particolare nella regione femorale, supportando ulteriormente il ruolo degli estrogeni nella deposizione di grasso regionale nei pazienti con lipedema [ 25 ].

Il terzo recettore per gli estrogeni, il recettore per gli estrogeni accoppiato a proteine ​​G (GPER) è espresso sulla membrana a concentrazioni più basse nel tessuto adiposo ma, tuttavia, con diversi effetti importanti. Il GPER è stato ampiamente studiato nella regolazione del peso corporeo, infiammazione, sensibilità all'insulina e disfunzione metabolica [ 26 , 27 , 28 , 29 ]. Diversi studi hanno dimostrato che i topi privi di GPER dimostrano un aumento dell'adiposità (massa e dimensione degli adipociti) e una diminuzione del dispendio energetico rispetto ai loro topi selvatici [ 29 , 30 , 31]. Gli studi hanno anche dimostrato che la mancanza di espressione di GPER o ERα nei topi mostra caratteristiche simili della sindrome metabolica come infiammazione, obesità, intolleranza al glucosio e insulino-resistenza [ 26 , 31 , 32 , 33 , 34 ]. Sebbene le azioni degli estrogeni sul GPER non siano ancora state completamente chiarite, esaminare la diafonia tra ER ed estrogeni aiuterà a capire la loro funzione nello sviluppo del lipedema.

2.1 Estrogeni e adipogenesi

È stato dimostrato che gli estrogeni giocano un ruolo nell'adiposità di genere e regionale. Diversi studi hanno rivelato che le donne hanno ~ 10% in più di preadipociti in stadio iniziale nella SAT addominale e ~ 35% in più nella SAT femorale [ 35 , 36 ]. Tuttavia, solo ERα è espresso nei preadipociti, suggerendo un ruolo degli estrogeni nell'adipogenesi che non è mediato dai meccanismi antagonistici di ERα e ERβ [ 16 ]. Lacasa et al. hanno scoperto i meccanismi coinvolti dai quali gli estrogeni stimolano la proliferazione dei preadipociti, supportando un ruolo degli estrogeni nell'adipogenesi [ 13 , 37]. Tuttavia, Eaton et al. postulato che gli estrogeni prodotti dagli adipociti locali possano svolgere un ruolo nella prevenzione della differenziazione dei preadipociti sulla base dei dati di due studi in cui il trattamento dei preadipociti con estrogeni, sia in vitro che in vivo, ha inibito l'adipogenesi e l'espressione genica lipogenica [ 13 , 38 ]. La distribuzione dei preadipociti e degli adipociti insieme all'espressione dei recettori degli estrogeni sugli adipociti differenziati potrebbe svolgere un ruolo nella patogenesi del lipedema, poiché l'ipertrofia degli adipociti regionalizzata e sessualmente distinta è una delle caratteristiche centrali che definiscono la malattia.

L'attivazione di ERα, ERβ e GPER sugli adipociti provoca una risposta intranucleare, provocando una regolazione superiore o inferiore nell'espressione e nell'attività di proteine ​​come leptina e lipoproteina lipasi (LPL), che sono coinvolte nella regolazione dei lipidi nel corpo [ 39 , 40 ]. Attraverso questa regolazione dell'espressione proteica, l'estrogeno media parzialmente il controllo del peso e i meccanismi di lipogenesi-lipolisi. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che il trattamento con estrogeni ha alterato l'espressione di diversi geni coinvolti nella lipogenesi. Uno studio condotto da Homma et al. ha rivelato un elemento di risposta degli estrogeni controllato negativamente nel gene LPL, indicando che l'estrogeno diminuisce l'attività di LPL, una proteina che regola l'assorbimento dei lipidi da parte degli adipociti e porta alla lipogenesi, che inibisce la deposizione adiposa [41 ]. Un altro studio ha dimostrato che gli estrogeni stimolano l'espressione della leptina nel tessuto mammario umano [ 42 ]; quindi, gli estrogeni potrebbero svolgere un ruolo importante nella regolazione del tessuto adiposo. Abbiamo dimostrato che l'espressione genica della leptina è aumentata negli adipociti differenziati in vitro da cellule staminali di derivazione adiposa ottenute da pazienti obesi con lipedema rispetto alle stesse cellule di controlli sani [ 43]; tuttavia, l'effetto degli estrogeni sull'espressione della leptina nel lipedema deve ancora essere determinato. Inoltre, ERβ ha dimostrato di essere un regolatore negativo del recettore γ attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARγ), un fattore di trascrizione chiave altamente espresso in AT e controlla l'espressione di LPL, trasportatore del glucosio di tipo 4 (Glut 4) e leptina; quindi, una diminuzione dell'espressione di ERβ aumenta l'adipogenesi che viene rilevata nel lipedema SAT [ 43 ]. Tuttavia, saranno necessari ulteriori studi per studiare la correlazione tra la perdita di espressione di ER e l'aumento dell'adiposità nei disturbi AT.

2.2 Estrogeni e infiammazione

L'estrogeno esercita effetti regolatori sul sistema immunitario attraverso percorsi ER-dipendenti e indipendenti [ 44 ], che possono essere sia positivi che negativi a seconda di una vasta gamma di fattori come il livello di estrogeni, l'espressione di ER, i tipi di cellule e l'ambiente [ 45 ]. Il lipedema AT è caratterizzato da adipociti ipertrofici e cellule immunitarie attivate come macrofagi e mastociti [ 46 , 47 , 48 ]; quindi, l'interazione cellulare diretta e indiretta attraverso le secrezioni auto- e paracrine di citochine infiammatorie attraverso la via di trasduzione del segnale ER hanno un enorme impatto sulla funzione del tessuto [ 7 , 19 , 35]. Diversi studi hanno dimostrato che una diminuzione dei livelli di estrogeni si traduce in una maggiore espressione di citochine pro-infiammatorie, comprese le interleuchine (IL) -6, IL1-β e il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) come nel caso delle donne in menopausa o ovariectomia [ 49 ]. D'altra parte, nel caso di donne in gravidanza o in donne che assumono estrogeni ectopici, si osservano risposte immunitarie soppresse [ 48 ]. Quindi, poiché i livelli di estrogeni fluttuano nei pazienti con lipedema durante la loro vita, possono verificarsi anche i segnali infiammatori nel tessuto. Questa correlazione tra i livelli di estrogeni e l'inizio dell'infiammazione potrebbe fornire informazioni sulla fisiopatologia dell'infiammazione associata al lipedema.

3. Potenziale terapia ormonale

L'estrogeno è ampiamente noto come regolatore centrale del metabolismo dei grassi e della deposizione regionale. Nelle donne in premenopausa, gli estrogeni vengono sintetizzati nelle ovaie durante le mestruazioni [ 19 ]; tuttavia, si esaurisce con l'avanzare dell'età. Nel tessuto adiposo, gli androgeni vengono aromatizzati in estrogeni per ripristinare i livelli ormonali e prevenire la progressione delle malattie correlate agli ormoni [ 17 , 19 , 50 ]. Uno studio ha rilevato una maggiore attività dell'aromatasi in un gruppo di individui obesi, supportando una correlazione tra questo spostamento della produzione di ormoni e la malattia metabolica [ 51]. Tuttavia, la carenza o l'esaurimento degli estrogeni, come nel caso dell'ovariectomia, della sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) o della mancanza di un gene dell'aromatasi funzionale, provoca un aumento di peso associato a comorbidità, malattie cardiovascolari e altre malattie; quindi, la terapia ormonale sostitutiva (HRT) si è dimostrata un trattamento efficace [ 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 ]. Nel contesto dell'AT, la somministrazione di estradiolo esogeno a donne in premenopausa riduce l'attività LPL nell'AT degli arti inferiori, che sono principalmente colpiti dal lipedema [ 58]. Tuttavia, un altro studio condotto da Lindberg et al. hanno scoperto che il trattamento delle donne in postmenopausa con etinilestradiolo orale (50 μg / die) per tre settimane ha aumentato l'attività LPL del tessuto adiposo negli adipociti femorali [ 59 ]. Altri studi approfondiscono questo aspetto, trovando che il trattamento con estrogeni degli adipociti diminuisce l'espressione di geni correlati all'adipogenesi e alla lipogenesi come PPAR-γ e LPL [ 19 , 38 , 58 ]. Inoltre, la somministrazione di estrogeni ha determinato una significativa diminuzione dell'attività LPL nel tessuto adiposo [ 52]. Allo stesso modo, Pederson et al. ha scoperto che il trattamento con estrogeni ha quasi raddoppiato l'affinità di legame all'insulina negli adipociti di ratto. I ratti di controllo hanno avuto un aumento di peso dell'11% in 7 giorni, mentre i ratti trattati con estrogeni hanno guadagnato solo il 4% nello stesso periodo. Gli adipociti erano significativamente più grandi nei ratti di controllo rispetto agli adipociti dei ratti sostituiti con estrogeni. Sono state anche scoperte interazioni di estrogeni con androgeni per mediare questi processi, con due studi che hanno osservato gli effetti della terapia ormonale sostitutiva che confermano ulteriormente un'associazione tra androgeni e aumento di peso [ 54 , 60]. Davis et al. ha riferito che la somministrazione di androgeni con estrogeni nella terapia ormonale sostitutiva sembrava antagonizzare o ridurre gli effetti degli estrogeni sulla deposizione di grasso e sulla perdita di peso. Allo stesso modo, Gamberini et al. la somministrazione segnalata di antiandrogeni con il dosaggio tipico di estrogeni si traduce in una perdita di peso più efficiente. Mentre gli effetti degli androgeni nei casi di lipedema sono stati sottodefiniti in questa revisione della letteratura, l'effetto fisiopatologico della terapia con androgeni implica un'opzione di trattamento per i casi di lipedema. La ricerca clinica ha anche scoperto che le donne che ricevono una TOS a base di estrogeni hanno una protezione relativamente maggiore dalla sindrome metabolica e una ridotta deposizione di AT nella regione intra-addominale [ 13 , 61 , 62 , 63 ,64 ]. Inoltre, come accennato in precedenza, i soggetti clinici in post-menopausa hanno sviluppato livelli elevati di citochine infiammatorie e hanno associato diminuzioni di tali livelli a seguito di trattamenti con estrogeni [ 13 ]. Tutti questi dati confermano che l'impatto fisiologico degli estrogeni è alterato quando le femmine passano attraverso i parametri riproduttivi, e quindi gli estrogeni possono essere un potenziale trattamento dei pazienti con lipedema.

Inoltre, è stato proposto che l'attivazione di ERα possa indurre l'imbrunimento degli adipociti bianchi, denominati beiging, attraverso l'induzione della lipolisi mediata dalla lipasi trigliceridica del tessuto adiposo [ 65 ]. È noto che le donne in premenopausa hanno più tessuto adiposo bruno (BAT) e sono più sensibili all'attivazione del tessuto adiposo bruno rispetto agli uomini o alle donne in postmenopausa. L'attivazione selettiva di ERα da parte del pirazolo triolo (agonista selettivo di ERα) ha aumentato i marker di beiging in vitro [ 65 ]. I risultati di questo studio hanno indicato che l'attivazione selettiva di ERα negli adipociti può indurre beiging attraverso l'induzione della lipolisi mediata dalla proteina chinasi attivata dall'adenosina monofosfato (AMPK) che fornisce acidi grassi liberi come fonte di energia per attivare la proteina di disaccoppiamento (UCP) -1 [ 66]. Un altro studio condotto da Yepuru et al. ha dimostrato che l'attivazione di ERβ aumenta la funzione mitocondriale e il dispendio energetico; quindi, i ligandi ERβ hanno effetti anti-obesità e antimetabolici [ 67 ] e potrebbero essere più vantaggiosi del trattamento con estradiolo che attiva in modo non selettivo entrambi gli ER. Studi in vitro e in vivo hanno suggerito che il ligando selettivo ERβ riduce l'espressione dei geni associati al tessuto adiposo bianco e promuove l'espressione dei geni associati al tessuto adiposo bruno. Questo ligando aumenta inoltre il consumo di ossigeno mitocondriale senza un aumento dell'attività fisica [ 68]. Sono necessarie ulteriori ricerche per capire se l'attivazione selettiva di un recettore per gli estrogeni rispetto a un altro conferisca maggiori benefici rispetto all'attivazione di entrambi in modo non selettivo. Dati questi risultati sull'attivazione selettiva dei recettori degli estrogeni, c'è un maggiore sforzo per caratterizzare percorsi molecolari specifici per indurre l'imbrunimento del tessuto adiposo bianco; presentando così un altro potenziale trattamento per i pazienti con lipedema.

4. Conclusione

Il lipedema è una grave malattia cronica del tessuto adiposo che colpisce le donne in tutto il mondo. Sebbene la fisiopatologia della malattia non sia stata completamente chiarita, diverse linee di evidenza hanno suggerito che la disfunzione degli estrogeni possa essere centrale per lo sviluppo del lipedema. La perdita di estrogeni può inoltre indurre malattie cardiovascolari e creare uno stato di dislipidemia resistente all'insulina che può avere implicazioni a lungo termine sul profilo metabolico di un paziente. Pertanto, lo studio del ruolo svolto dagli estrogeni nei processi coinvolti nella patogenesi, nell'infiammazione AT, nella fibrosi e nell'angiogenesi, fornirà ai ricercatori approfondimenti sul meccanismo coinvolto nello sviluppo della malattia e aiuterà a dirigere studi futuri sulla terapia ormonale come un forma di trattamento per il lipedema. 

Questo lavoro è stato finanziato da una borsa di studio della Fondazione Lipedema.