Sensibilità al glutine non celiaca (NCGS)

Key Points

• La “Non Celiac Disease Gluten Sensitivity” (NCGS) è una sindrome complessa,

 i cui aspetti epidemiologici, clinici e patogenetici restano da definire.

• L’assenza di biomarkers e la complessità delle procedure diagnostiche rendono 

difficilmente stimabile la prevalenza e le caratteristiche della NCGS.

• La clinica dei pazienti che si ritiene siano affetti da NCGS è varia.

• Oltre al glutine, è possibile la responsabilità di altri componenti della dieta, 

come i FODMAPs.

• Alcuni studi suggeriscono il possibile ruolo di un meccanismo immunitario, 

seppur diverso quello attivo nella celiachia, ma non è possibile escludere al momento 

alterazioni della motilità intestinale e/o della sensibilità viscerale

DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA

La “gluten sensitivity”, o più precisamente “non celiac gluten sensitivity (NCGS)”,

è una sindrome caratterizzata da sintomi intestinali ed extra-intestinali correlati

all’ingestione di alimenti contenenti glutine, in soggetti non affetti da malattia 

celiaca (CD) né allergici al grano (1).

Per quanto sia inclusa nei disordini correlati all’ingestione di glutine, molti aspetti

epidemiologici e patogenetici sono ancora poco chiari.

In effetti questa entità è conosciuta da decenni: già negli anni ’80 si individuarono

gruppi di pazienti non celiaci con diarrea cronica, la cui sintomatologia

migliorava dopo eliminazione del glutine dalla dieta, e peggiorava dopo la sua

reintroduzione.

La prevalenza nella popolazione generale è difficilmente stimabile, visto anche

l’aumento di pazienti autodiagnosticatisi disturbi correlati al glutine che hanno

iniziato la dieta senza glutine (DSG) senza indicazione medica.

Tuttavia la NCGS sembra un disturbo piuttosto comune: in uno studio americano,

condotto su 7.762 persone dai sei anni in su coinvolte nel “National Health

and Nutrition Examination Survey” (NHANES), è stata stimata una percentuale

dello 0,55% di pazienti a DSG auto-prescritta, con una prevalenza più alta

nelle donne e nei pazienti adulti. 

Altri studi hanno mostrato prevalenze variabili tra lo 0,6% e il 6%. 

Gli importanti limiti di queste stime è che si tratta di dati spesso provenienti 

dai centri specialistici e in ogni caso la relazione tra sintomi gastrointestinali 

e l’intake di glutine non è stata adeguatamente esplorata.

Il gold standard diagnostico da tutti proposto è il challenge con glutine in doppio

cieco controllato con placebo (double-blind placebo-controlled challenge,

DBPC), con comparsa di sintomi intestinali ed extraintestinali direttamente 

correlabile al’ingestione di glutine e la loro scomparsa con l’eliminazione 

dello stesso dalla dieta.

Questa metodica non è tuttavia di facile esecuzione nella pratica clinica. 

In pochissimi studi i pazienti sono stati correttamente diagnosticati e ciò 

rappresenta un importante limite per molte delle informazioni disponibili 

circa la clinica e la patogenesi di questa condizione.

Il rapporto tra Irritable bowel Syndrome (IBS) e disturbi correlati al glutine è

complesso, ed è suggerito un legame tra il disordine funzionale e la NCGS. 

Secondo altri autori, il ruolo del glutine nell’insorgenza dei sintomi andrebbe 

ridimensionato, valorizzando invece il peso di altri nutrienti, in particolare 

gli oligoe monosaccaridi fermentabili e polioli (FODMAPs), presenti nel 

grano ma anche in altri alimenti come alcuni vegetali.

La relazione tra sintomi IBS-like e dieta priva di glutine non è chiara: uno studio

randomizzato e controllato non ha evidenziato effetti specifici o dose-dipendenti

del glutine, una volta esclusi i FODMAPs, in una coorte di pazienti con NCGS

“autoriportata” e sintomi IBS-like (2). Secondo alcuni sarebbe più corretto parlare

di “sensibilità al grano non celiaca” (Non Celiac Wheat Sensitivity - NCWS).

CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI

Le caratteristiche dei pazienti con NCGS sono ancora poco chiare. 

Uno studio prospettico multicentrico condotto in Italia in 38 centri, di cui  

4 pediatrici, ha individuato, durante un periodo di sorveglianza di un anno, 

486 pazienti con NCGS, diagnosticati in base alla comparsa di sintomi in seguito 

all’assunzione di glutine, e alla loro scomparsa in seguito all’eliminazione del glutine

dalla dieta, ovviamente dopo aver escluso CD e allergia al grano. 

410 pazienti (84%) erano donne con un’età media di 38 anni e con più di due sintomi. 

Tra i sintomi gastrointestinali, i due più frequenti erano il gonfiore e il dolore 

addominale, seguiti da nausea, sensazione di reflusso, stomatite aftosa.

Più del 50% dei pazienti riferiva un alvo diarroico, il 24% costipazione e il 27% 

caratteristiche dell’alvo alternate. Tra i sintomi extraintestinali, i più frequenti sono 

stati l’astenia e la sensazione di malessere, il dolore osteo-artro-muscolare, 

la perdita di peso, l’anemia e alcune manifestazioni cutanee. 

Per quanto riguarda i sintomi neuropsichiatrici, circa il 54% dei pazienti riferiva 

cefalea, seguita da ansia e senso di mente annebbiata e da depressione. 

Il 95% di questi pazienti riferiva insorgenza dei sintomi ogni volta o quasi 

che assumeva cibo contenente glutine. 

In questo studio è stata valutata anche l’associazione con altre patologie: 

l’associazione più frequente era con IBS, rilevata nel 47% dei pazienti, 

mentre intolleranze alimentari e allergie ad inalanti, alimenti o metalli 

sono state individuate nel 35% e 20% dei pazienti rispettivamente. 

In questo studio è stata confermata la mancanza di associazione con l’aplotipo 

HLA, mentre il marker immunitario contro la gliadina più frequentemente 

individuato è rappresentato dagli anticorpi antigliadina IgG di prima generazione

(AGA IgG), riscontrato nel 25% dei pazienti. Una biopsia duodenale, quando 

effettuata, presentava un Marsh 0 nel 69% dei casi e un Marsh 1 nel 31%. 

Nei diversi centri il rapporto tra le nuove diagnosi di NCGS e celiachia durante 

lo studio è stato di 1,15:1, passando a 0,29:1 considerando soltanto le casistiche 

dei centri pediatrici (3). 

Lo studio è interessante perché offre uno spaccato di come è percepita oggi 

la NCGS, ma va sottolineato come tutte queste informazioni provengano da 

pazienti non sottoposti ad adeguato DBPC.

In uno studio condotto su popolazione adulta nel 2012 in cui gli autori preferiscono

l’espressione NCWS (4), sono stati analizzati 276 pazienti con una sintomatologia 

IBSlike che avevano ricevuto diagnosi di NCWS in base all’esecuzione di un

DBPC, con l’esclusione di altre diagnosi mediante metodiche di laboratorio, 

radiografiche ed endoscopiche.

I pazienti sono stati sottoposti a un DBPC per grano e latte. Durante il

periodo di studio sono state registrate la comparsa dei sintomi tramite questionario

validato, e la loro gravità mediante scala visiva analogica. I pazienti positivi al 

challenge erano divisibili in due gruppi, il primo caratterizzato dalla sola NCWS, 

il secondo caratterizzato da ipersensibilità alimentari multiple. Tutti i pazienti hanno 

mostrato un aumento della sintomatologia (gonfiore, dolore addominale, modifica 

della consistenza delle feci) in seguito all’assunzione di grano, ma nessuno ha mostrato 

aumento degliindici infiammatori. Nessuno dei pazienti con NCWS mostrava 

atrofia dei villi. I pazienti che erano pure HLA-DQ2 e/o DQ8 positivi appartenevano

principalmente al primo gruppo e mostravano infiltrazione linfocitaria maggiore 

rispetto ai negativi, inoltre circa un terzo delle biopsie presentava la produzione 

di anticorpi antiendomisio (EMA) nel mezzo di coltura, mentre i pazienti del 

secondo gruppo mostravano frequentemente un infiltrato eosinofilo. 

Inoltre i pazienti con sola NCWS presentavano una maggior frequenza di anemia 

e perdita di peso rispetto ai pazienti con intolleranze multiple, mentre in questi ultimi 

era più frequente la coesistente storia di atopia.

Viste le caratteristiche istologiche dei pazienti del primo gruppo, è possibile ipotizzare

che alcuni pazienti con NCWS rientrino piuttosto nello spettro della CD.

Gli effetti del glutine su pazienti con IBS sono stati indagati in uno studio del 2013 (5):

45 pazienti affetti da IBS con fenotipo diarroico sono stati randomizzati in due gruppi

per confrontare gli effetti della dieta con e senza glutine sulla motilità e permeabilità

intestinale. I pazienti HLA DQ2/8 positivi a dieta con glutine presentavano più movimenti

intestinali, un aumento della permeabilità e un’alterazione dell’espressione delle

proteine delle giunzioni cellulari.

Ci sono minori informazioni sulla popolazione pediatrica, anche se sembra che anche

i bambini presentino come sintomi più frequenti dolore addominale, diarrea cronica,

astenia e gonfiore, e spesso una positività degli AGA IgG (6).

Per quanto riguarda gruppi di pazienti particolari, l’efficacia della DSG nella popolazione

autistica non è stata provata da studi randomizzati e controllati. In uno studio

coinvolgente 140 bambini di cui 37 con autismo, 27 parenti sani di autistici e 76 controlli,

la popolazione con autismo mostrava livelli di AGA IgG significativamente più

alti rispetto ai controlli sani e ai parenti, mentre non si registravano differenze tra i

markers sierologici specifici della CD né una chiara associazione tra livelli di AGA IgG

e HLA. I pazienti autistici con sintomi gastrointestinali associati presentavano livelli di

AGA IgG significativamente più alti rispetto agli autistici senza sintomi gastrointestinali.

I risultati di questo studio suggeriscono la possibilità che nella popolazione autistica

agisca un meccanismo immunitario coinvolgente la gliadina ma diverso dai processi

coinvolti nella CD. Per ammissione stessa degli autori, questi dati non

necessariamente indicano la presenza di sensibilità al glutine nella popolazione autistica,

ma piuttosto confermano l’assenza di correlazione tra CD e autismo (7).

PATOGENESI

Le informazioni sui meccanismi patogenetici della NCGS provengono in larghissima

parte da studi condotti su soggetti non sottoposti ad appropriate procedure di challenge.

In uno studio condotto da Sapone et al (8) coinvolgente 26 pazienti con NCGS, 42 pazienti

con CD attiva e 39 controlli, i pazienti con NCGS non presentavano, a differenza

di pazienti con CD attiva, aumento della permeabilità intestinale, che anzi risultava significativamente ridotta rispetto ai controlli sani; parallelamente si osservava su campioni

bioptici duodenali un aumento della claudina 4, una proteina coinvolta nelle giunzioni

cellulari. Per quanto riguarda i markers immunitari, i campioni dei soggetti con

NCGS presentavano mediamente un aumento dei linfociti intraepiteliali CD3 rispetto

ai controlli, mentre il livello dei linfociti γδ era paragonabile ai controlli, probabilmente

per un meccanismo immunitario diverso rispetto a quello coinvolto nella CD. Valutando

l’espressione dei Toll Like Receptors (TLRs) 1, 2 e 4, coinvolti nell’immunità innata

e noti per essere aumentati nella CD, si è visto che il TLR2 era aumentato nelle biopsie

dei NCGS rispetto ai controlli, così come era presente una riduzione nell’espressione di

FOXP3 e TGFB1, due molecole marker delle cellule T regolatorie. Anche in questo

studio, circa il 50% dei pazienti con NCGS presentava una positività per gli AGA. Questi

dati suggerirebbero che CD e NCGS siano due entità distinte con diverse risposte

mucosali al glutine. Il ruolo dell’immunità nella NCGS è stato esplorato valutando anche

l’espressione di IFN-γ, IL-8, TNF-α, MCP-1, Hsp-27 e Hsp-70, molecole coinvolte

nell’immunità innata e adattativa, di MxA, proteina effettrice del pathway dell’IFN-α,

e delle cellule CD3, in biopsie di 30 pazienti con NCGS HLA-DQ2 positivi e 15 pazienti

con CD, tutti a DSG, ottenute prima e dopo un challenge in aperto al glutine.

Nello studio in questione (9) si confermava un aumento dei linfociti CD3 nella mucosa

dei pazienti con NCGS indipendentemente dal challenge. L’IFN-γ, che nello studio di

Sapone risultava più basso nei NCGS rispetto ai CD, aumentava nelle biopsie dei pazienti

con NCGS in risposta al challenge con glutine, mentre era costitutivamente aumentato

nelle biopsie dei pazienti con CD. Alcuni autori hanno infine riportato una

risposta immunitaria innata scatenata da componenti del grano diversi dal glutine, come

gli amylase/trypsin inhibitors (ATIs) (10), ed è stato ipotizzato un loro ruolo nella

genesi della NCGS.

CONCLUSIONI

L’assenza di biomarkers e in molti casi la inadeguatezza delle procedure 
diagnostiche rendono difficilmente stimabile la prevalenza e le caratteristiche 
della NCGS. Il ruolo del glutine è ancora da definirsi, così come i meccanismi 
immunitari eventualmente coinvolti.

Va infine sottolineato il pericolo, soprattutto nella popolazione adulta, che 
l’autodiagnosi di NCGS e l’autoprescrizione della DSG impedisca la corretta 
diagnosi di CD.

Bibliografia

1. Catassi C, Bai JC, Bonaz B et al. Non-Celiac Gluten sensitivity: the new frontier of gluten related

disorders. Nutrients. 2013 Sep 26;5(10):3839-53.

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carbohydrates. Gastroenterology. 2013 Aug;145(2):320-8.

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4. Carroccio A, Mansueto P, Iacono G et al. Non-celiac wheat sensitivity diagnosed by double-blind

placebo-controlled challenge: exploring a new clinical entity. Am J Gastroenterol. 2012

Dec;107(12):1898-906.

5. Vazquez-Roque MI, Camilleri M, Smyrk T et al. A controlled trial of gluten-free diet in patients with

irritable bowel syndrome-diarrhea: effects on bowel frequency and intestinal function. Gastroenterology.

2013 May;144(5):903-911.

6. Francavilla R, Cristofori F, Castellaneta S et al. Clinical, serologic, and histologic features of gluten

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7. Lau NM, Green PH, Taylor AK et al. Markers of Celiac Disease and Gluten Sensitivity in Children

with Autism. PLoS One. 2013 Jun 18;8(6):e66155.

8. Sapone A, Lammers KM, Casolaro V et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune

gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med.

2011 Mar 9;9:23.

9. Brottveit M, Beitnes AC, Tollefsen S et al. Mucosal cytokine response after short-term gluten challenge

in celiac disease and non-celiac gluten sensitivity. Am J Gastroenterol. 2013 May;108(5):842-50

10. Junker Y, Zeissig S, Kim SJ et al. Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via

activation of toll-like receptor 4. J Exp Med. 2012 Dec 17;209(13):2395-408.

Corresponding Author

RICCARDO TRONCONE

Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali

Sezione di Pediatria

Università degli Studi di Napoli Federico II

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